Почему мы не похожи друг на друга

Очерки о биологической индивидуальности

Белки тканевой несовместимости отличают каждого из нас от окружающих и от всех живущих на планете людей. Чем же мы отличаемся друг от друга, в чем причина этой несхожести?

Этот сайт рассказывает о новейших исследованиях и намечающихся перспективах в расшифровке многих секретов биологической индивидуальности организмов.

 

«Ошибающийся» иммунитет

Другим примером того, как изучение белков ТС приблизило к пониманию причин заболевания, служит рассеянный склероз. Первым исчерпывающее клиническое описание этой болезни дал выдающийся французский невропатолог Жан Мартен Шарко. Он подчеркнул, что причиной заболевания служат очаги поражения, рассеянные в центральной и периферической нервной системе. Болезнь часто встречалась в Европе, Северной Америке и Канаде, реже - в южных американских штатах, в Японии, Индии, Китае. Шарко провидчески предположил причиной болезни какую-то инфекцию, поражающую нервную ткань. Но дальше гипотез дело не двинулось.

За последние десять лет в изучении механизмов рассеянного склероза было сделано больше, чем за предшествующее столетие. У большинства больных присутствует антиген В7, но динамика заболевания определяется антигенами серии НLА-А: неуклонно прогрессирующие формы связаны с А3, легкая степень поражения нервных структур ассоциируется с А2. В последние годы выявлено участие в предрасположенности к этому заболеванию антигенов НLА-DR, определяющих силу иммунного ответа.

Было выяснено, что целый ряд заболеваний человека вызывается так называемыми медленными вирусами. Эти вирусы встраиваются в геном клетки, вызывают синтез белков, не присущих данному организму, вследствие чего постепенно развивается аутоиммунный процесс. Предположительно таков механизм развития шизофрении, гепатита, красной волчанки, ревматизма и других заболеваний. Не является исключением и рассеянный склероз. Несмотря на отсутствие прямых указаний связи его с инфекцией, из мозга погибших больных рассеянным склерозом удалось выделить инфекционную ДНК, характерную для некоторых вирусов. При введении этой ДНК в клетки эмбриона человека наблюдали образование вирусов, сходных с коревыми. Хотя возбудители кори рассеянного склероза не вызывают, а осложнения со стороны мозга при кори чрезвычайно редки, все же давняя мысль Шарко об инфекционной природе рассеянного склероза близка к подтверждению. Последовательная цепочка событий при этом такова: вирусное поражение, аутоиммунный процесс, патология нервных клеток.

Анализ белков ТС позволил также дифференцировать ряд заболеваний, которые раньше считали единой формой болезни. Известно было, что кожное страдание - псориаз - может возникать сразу после рождения, но порой развивается в зрелом возрасте. Иногда псориаз ограничивается кожными покровами, в других случаях распространяется и на суставы. Нередко он поддается терапии, но бывает и устойчивая к лечебным воздействиям форма.

Иммунологи установили, что наследственные формы всориаза связаны с белком В17, иные - с белком В13, в последнем случае болезнь плохо поддается лечению. Псориаз в сочетании с артритом часто возникает у носителей В27, который, как мы видели, постоянно сигнализирует об особой уязвимости костно-суставного аппарата.

Несколько своеобразный состав (фенотип) антигенов НLА был выявлен у людей, зубы которых ни при каких условиях не поражаются кариесом. Антигены НLА каким-то пока еще не установленным образом имеют отношение к развитию миастении, диффузного токсического зоба, врожденному вывиху бедра и т. д.

Во всем мире сейчас наблюдается увеличение числа заболеваний сахарным диабетом, связанным с недостаточностью выработки инсулина. По не вполне выясненным причинам иммунные Т-лимфоциты оккупируют поджелудочную железу и разрушают особые бета-клетки, вырабатывающие инсулин. При этом организм перестает превращать сахар в энергию, необходимую клеткам для нормальной работы. Клетки голодают, а неусвоенный сахар накапливается в крови, повреждает тонкую оболочку кровеносных сосудов, что вызывает нарушение зрения, сердца, печени, кровообращения - вплоть до инсультов.

Эндокринологи уже давно отметили, что сахарный диабет может быть семейным заболеванием и передаваться по наследству, но механизм предрасположенности оставался неизвестным. Иммуногенетический анализ доказал, чтопри диабете значительно чаще, чем у здоровых людей, встречается ситуация, когда на одной хромосоме присутствует белок DR3 а на другой - DR4. Каждый из этих белков рассматривается как фактор риска, но их сочетание у гетерозигот DR3/DR4 наиболее опасно. Примечательно, что подобная картина имела место и у части детей родителей, страдающих диабетом.

Поскольку гены белков ТС имеют отношение ю деятельности эндокринной системы, можно думать, что этот регион белков НLА 2-го класса прямо или опосредованно влияет на деятельность поджелудочной железы. Не исключено, что те же гены могут под каким-то влиянием затормозить продукцию лимфоцйтов-супрессоров, что способствует аутоиммунитету. Аутоиммунную природу сахарного диабета иллюстрирует также тот факт, что восстановление продукции инсулина клетками поджелудочной железы отмечается после применения иммуносупрессорной терапии. Особенно заметный лечебный эффект отмечался при применении циклоспорина А, ранее использовавшегося для подавления отторжения пересаженных органов. Такой лечебный подход не лишен недостатков, ибо пока еще нет препаратов, подавляющих лишь «ошибающийся» иммунитет, но проведенная «экспериментальная терапия» позволила уточнить характер иммунологических расстройств при диабете.

Существенно то, что наряду с генами-провокаторами, увеличивающими риск развития данного заболевания, существуют и гены-защитники, гены-протекторы, обеспечивающие до некоторой степени устойчивость к тому же самому недугу. Продукты деятельности таких генов определяются при каком-то заболевании реже, чем в группе здоровых людей. Ранее говорилось, что молекула А2 чаще присутствует у больных с сравнительно легким течением псориаза. При сахарном диабете редко встречается белок DR2, который можно условно оценить как защитный фактор при данном заболевании. Показано также, что при остром течении инфекционного гепатита (болезни Боткина) чаще выявляется белок В8, а при ослабленной его форме преобладает В18. При воспалении мозговых оболочек (менингите) ген белка В8 выступает, напротив, протектором, в то время как гены белков В12 и В16 - провокаторами.

Но мало того, что гены НLА разделяются на гены риска и гены защиты по отношению к конкретному заболеванию. Оказалось, что они могут иметь значение и для прогноза болезни. Ген В8 наряду с упоминавшимися генами локуса B8 определяет юношескую форму диабета, а ген В15 - развитие диабета после 40 лет. Злокачественные изменения эритроцитов - анемии у детей - связывают с В27, а те же заболевания, наступающие после 25 лет, - с геном В12. Многие инфекционные заболевания протекают остро у носителей генов В8, В12, но текут хронически при наличии генов В7, В18, В40. Естественно, что это отражает лишь тенденцию, а не является строгой закономерностью. Более конкретна зависимость предрасположенности к заболеваниям от сочетания генов на хромосоме (гаилотип) или на обеих хромосомах (фенотип).

Гены ТС являются наследственными структурами, ответственными за силу иммунного ответа. Наибольшее значение имеют гены 2-го класса, которые определяют в одном случае сильный и долгий ответ, а в другом - кратковременный и слабый. Гены высокой чувствительности к данному агенту определяют предрасположенность к болезни, это гены-провокаторы в отличие от генов низкой чувствительности, или генов-протекторов (защитников). Но и это деление достаточно условно. В ходе эволюции естественный отбор способствовал выживанию организмов, способных к сильной реакции на патологические факторы. Но и в слабом ответе могут быть свои преимущества. «Что такое хорошо?» трудный вопрос для биологин. Сформировавшееся разнообразие генов и белков ТС допускает множество нюансов взаимоотношений организма с факторами окружающего мира.

Было отмечено, что частота фенотипа НLА-В8/DR3 в Европе увеличивается в направлении с Востока на Запад; наиболее часто он встречается у жителей Ирландии (50%). Ученые предполагают, что это явилось результатом миграции 3-6 тыс. лет назад индоевропейской популяции, среди которой эти антигены были очень распространены. При этом антиген DR3 отражает повышенную сопротивляемость ко многим инфекционным заболеваниям, что способствовало выживанию несущих его индивидов в ходе миграции. С другой стороны, оба указанных маркера ассоциируются с множеством аутоиммунных заболеваний (сахарный диабет, системная красная волчанка, миастения). Такое сочетание антигенов обеспечивает определенные преимущества в одних условиях и недостатки - в иных, оно также обеспечивает и некоторые особенности функционирования Т- и Б-лимфоцитов.

Мы еще мало знаем о связи генов ТС с генами, определяющими синтез тканеспецифических белков, а именно они определяют взаимодействия клеток единого происхождения. Не исключено также, что белки ТС влияют на неясные пока функции не иммунных клеток.